Delilik Geni

Psikiyatrik bir hastalık geliştirmeye genetik olarak yatkın olabilir
miyiz? Eğer moleküler analiz bizi aydınlatabilirse, bu tür bir çalışma,
çok sık rastlandığı gibi, delilikten sorumlu bir genin araştırılması
olmayacak-tır. Bu konudaki bir araştırma, kişinin verili bir patoloji
geliştirmeye az ya da çok uygunluğunu belirleyen genom değişimlerini
ortaya çıkartmaya çalışır. Bu risk etkenleri sayıca• çoktur ve
tanımlanmaları zaman alacaktır. Bugüne kadar, bu tür bulgulan bildiren
yayınlardan hiçbirinin doğrulandığı görülmedi. 1980’li yılların başından
itibaren, moleküler biyoloji ve genetik analiz alanındaki gelişmeler,
psikiyatrik hastalıkların incelenmesinde yeni bakış açılan sunmuştur.
Aslında, patolojik süreçlerin ve belirtilen etkenlerin daha iyi
anlaşılması, tedaviyle ilgili bazı ölçülere varmamızı sağlayabilir. Bu
yüzden birçok araştırma ekibi yeni bir araştırma alanına atılmıştır:
genetik risk etkenlerinin tanımlanması. Risk kavramı veya genetik
yatkınlık, psikiyatrik hastalıkların da içine girdiği, çok etkenli
hastalıklara özgüdür. Gerçekte, tek bir genin mutasyonundan kaynaklanan
hastalıkların söz konusu olduğu durumlarda, bir kişi hastalığa yatkın
değildir: ya patolojiden sorumlu zararlı bir mutasyon taşıyordur ve
hastalanacaktır ya da taşımıyordur ve hastalanmayacaktır. Buna karşılık,
psikiyatrik hastalıklarda bu kadar açık bir bağ yoktur. Bunlar sadece,
genetik kısmı değerlendirilmeye çalışılan bazı etkenlere bağlı olarak
gelişebilirler.

Bu, işlevsel bir değişikliğe ve bunun sonucunda da küçük ya da büyük bir
hastalık geliştirme riskine sebep olan genom değişimlerine bağlıdır. Bu
risk etkenleri nasıl tanımlanır? Her şey DNA’nın ve daha özel olarak
bir kişiden diğerine değişiminin analiziyle başlar. Genom haritası
sayesinde, her kişi için bir çeşit kimlik kartı oluşturulabilir. Bunlar
gerçekte, genetik belirteç olarak adlandırabileceğimiz, bir kişinin
karakteristik DNA değişimleridir. Nükleotitlerin tekrar sayısının
aykırılığından, azot bazlı basit değişimlerden veya daha başka
tanımlanabilir değişimlerden söz edilebilir. LOD (logarithm of the
odds-tek sayıların logaritması) skoru istatiksel bir ölçümdür. Bu değer,
önerilen varsayım (genetik bağlantı) ile ters varsayım (bağlantı yok)
arasındaki olasılıklar ilişkisinin logaritmasıdır. Eğer Lod skoru 3’ten
fazla ise ki bu bağlantının bağlantısızlıktan 1000 kere daha olanaklı
olduğunu gösterir- tek bir gene bağlı hastalıklarda genelde, genetik
bağlantı lehine karar verilir.

Yatkınlık veya risk etkenleri için nereye bakılması gerektiği
bilinmediği için, bunların yerleri belirteçlere göre belirlenebilir. Bu
yüzden, hastalık ve belirteçlerin aynı ailede nasıl bulunduğu üzerinde
çalışılmaktadır. Eğer, klinik bulgular ve birbirinden bağımsız olarak
geçmediklerini kanıtlayan verili bir belirteç arasında bir bağıntı
kurulabilirse, bunun genetik bir ilişki olduğu söylenir. Bu durumda
aranan yatkınlık etkeni söz konusu işaret noktasına yakın olmalıdır.
Genetik ilişki analizi, istatiksel olarak yorumlanan bir skorun
yardımıyla, işte bu bağıntıyı ölçer. Skor (lod skoru) kavramı, moleküler
genetik kavramından çok daha eskidir. Tek bir gene bağlı hastalıklarda.
bu genin yerinin belirlenmesi için, 1955 yılında Newton Morton
tarafından ortaya atılmıştır.

Psikiyatrik hastalıklar farklı

Bu başarıların sarhoşluğunda, tek bir gene bağlı hastalıklar için
kullanılan yöntemin, psikiyatrik hastalıklar gibi çok etkene bağlı
hastalıklara da uygulanabileceği sanıldı. Bu konuda biraz acele edildi,
çünkü bu yöntem, risk etkeninin taşınma biçimini belirlemeyi
gerektiriyordu. Oysa bu, çok etkenli hastalıklar söz konusu olduğunda
olanaksızdır. Ne bu etkenlerin sayısı, ne etkilerinin önemi, ne de
ortaya çıkışlarındaki çevresel koşullar önceden bilinmemektedir. Buna
rağmen, tek bir gene bağlı hastalıkların paradigması, dogmatik bir
biçimde kendini da-yatmaya devam etmiştir. Ağır ve pahalıya mal olan
birçok çalışma yorumlanamayacak sonuçlarla son bulmuştur.

Eğer çok etkenli hastalıkların incelenmesi için yapılan bağlantı analizi
geçerliliğini korursa, bu analiz benimsenmelidir. Kullanılan analiz
yöntemlerinde artık, taşınma biçiminin bilinmesine gerek kalmamıştır.
Çok çeşitli yöntemler geliştirilmiştir ve bunlardan bazıları lod skorunu
kullanmaktadır. Ancak kullanılan araç ne olursa olsun, belli bir hata
payı dahilinde bir bağlantının (veya bağlantısızlığın) olduğu sonucuna
varmak için, her zaman istatistiksel bir yöntem kullanılır. Buna karşın,
yatkınlık etkeni ve belirteç arasındaki uzaklık değerlendirmesi artık
yoktur sadece bağlantı test edilir.

Bütün bu yöntemler özünde zor bir problemle karşı karşıya kalır: Yanlış
bir yargıya vararak bir yatkınlık etkeninin varlığına karar verme riski
(olumlu hata) ile var olan bir etkenin tespit edilememesi (olumsuz hata)
arasında bir uzlaşma nok ciddi çılgınlıklara varan geniş bir klinik
alanı ktası bulmak. Olumlu hata riski, gerçekleştirilen test sayısıyla
ve dolayısıyla bağlantının test edildiği belirteç sayısıyla arttığı
için, genom üzerine yapılan her sistematik araştırmada bulunur.
Psikiyatrik hastalıklar söz konusu olduğunda bu zorluk artar; çünkü
testlerin sayısı çoğalmıştır. Gerçekte bu hastalıkların, hafif
bunalımlardan çovardır. 0 halde, aynı genetik determinizmden yola çıkan
bir sınıflandırma yapmak özellikle zordur. Bu hastalıklar üzerinde
çalışan araştırma ekiplerinin sayısı çok önemli hale gelmiştir. Ve bu
ekipler testlerin sayısını on katına çıkarmak için çalışmaktadır.

Nasıl bir çalışma stratejisi?

Bioistatikçiler olumlu hata olasılığını azaltmak için, bağlantı
analizlerinde gerçekleştirilen testlerin sayısını da hesaba katmak
gerektiğini belirtiyorlar. Bu, bağlantının olduğunu söylemeye izin veren
skor değerini yükseltmeye yarar. Bu durumda tam tersi bir sorun oluşur.
Bu değeri yükseltirken tehlike, etkisi olan genetik etkenleri artık
bulamamaktır. Oysa, birçok etken birbirini etkilediğinde ve bu etkenler
çevreden kaynaklandığında, var olan güç zaten zayıftır. Psikiyatrik
hastalıklar için, aile çevresinin etkisini genetik etkiden ayırt etmek
özellikle zordur. Eğer bir çocuğun ebeveynlerinden birinin, hatta
ikisinin de bir hastalığı varsa, bu çocuk daha yüksek bir genetik risk
taşıdığı gibi, elverişsiz çevrenin de mirasçısıdır.

Bu koşullarda epidemiyolog genetikçiler için bir çalışma stratejisi
oluşturmak çok zordur. Biliyoruz ki, geniş medyatik yankı uyandıran
araştırmalar ile çelişen bulgular, çeşitli güçlüklerle karşılaşmak-

tadır ve bunların yayınlanması zordur. Psikiyatri alanındaki yayınların
çoğu, genomun değişik bölgelerindeki genetik bağlantılar konusunda tam
olarak doğrulanmayan yargılara varmaktadır. Bu konuda Maryland Akıl
Sağlığı Enstitüsü’nden Steve 0. Moldin~in şizofreniyle ilgili makalesi
ve Stanford Universitesi Genetik Bölümü’nden Neil Risch ve David Bostein
‘in manik-depresif üzerine yazdıkları makale okunmalıdır.

Psikiyatrik hastalıklarda risk etkenlerinin tanımlanmasındaki
metodolojik anlaşmazlıklar neden ortaya çıkar? Bunlardan biri,
incelenecek aile yapısı tipinin seçimiyle ilgilidir. Küçük yapılar (kız
kardeş veya erkek kardeş çiftleri), tek bir gene bağlı hastalıklarda
daha çok önem verilen geniş soy incelemelerinin üstüne geçmeye
başlamıştır. Küçük yapılarda yapılan. bu araştırmalar, incelenen klinik
alanı daraltmaya izin verir.

Esasında bir genetik belirteç bir risk etkenine çok .yakınsa, genetik
belirteçle hastalığın belirtisi arasında, sadece aile seviyesinde değil,
aynı zamanda nüfus seviyesinde de bir bağıntı var olabilir. 0 zaman
hastalıkla belirteç arasında bir eşleştirmeden söz edilir. Bu durumda
test, bir hasta grubundaki belirteç biçimlerinin kontrol grubununkilerle
karşılaştırılmasına dayanır.

Philadelphia Üniversitesi Genetik Bölümü’nden R. Spielman ve
meslektaşları, aynı zamanda yapılacak bir bağlantı ve eşleştirme testini
ilk önerenler olmuşlardır. Neil Rish’in ekibi ise genom üzerine
sistematik araştırmaların yararlarını değerlendiren ekip olmuştur.
Birçok çalışma, olumlu hata sorununun (milyonlarca test sebebiyle) ne
kadar arttığını fark etmeden, biraz acele edilerek yapılmıştır.

Analizin gücünü artırmanın bir yolu, Steve 0. Moldin’in çok doğru bir
şekilde yaptığı gibi, klinik kriterleri ve incelenen belirteçleri, büyük
ölçekli bir işbirliğinde birleştirmektir. Bir diğer strateji ise,
testlerin sayılarını azaltarak, bütün bir genomla ilgilenmek yerine
sadece bazı gen-ler üzerinde çalışmaktır.

‘Aday’ genler

ULA sistemi, organizmanın bağışıklık sistemine müdahale eden bir gemiler
bütünüdür. “Aday” olarak adlandırılan bu gemiler, işlevleri için
seçilebilir. Bu şekilde, yakalanma riskinin bu genlerin değişik
ifadelerinden kaynaklanıp kaynaklanmadığı test edilir. Böylece, HLA
sistemi genlerinin ve insüline bağlı diabetteki insülin geninin, veya
Alzheimer hastalığındaki apoliprotein E’nin rolü gösterilmiştir.
Psikiyatrik hastalıklar için nörotranmisyondaki gemiler iyi
‘aday’lardır. Genetikçiler ile fızyopatolojistler arasındaki işbirliği,
üzerinde çalışılacak genlerin seçimine yardımcı olur. İlk önce yapılması
gereken, hastalıkla ilintili genetik bağlantıları gösteren bölgelerdeki
gemileri inceleyebilmek için genomun sistematik bir taramadan
geçirilmesidir.

Moleküler genetikteki ve bilgisayar alanındaki hızlı gelişmeler genom
üzerindeki çalışmaları artırmıştır. Bunları durdurmaya çalışmak
boşunadır. Ama, hastalar ve aileleri için yanlış umutlar vermemek veya
hatalı yorumlar yapmamak önemlidir.

Dolayısıyla, delilik geninden -ve aynı şekilde diabet geninden-
bahsetmekten vazgeçelim. Böyle bir sadeleştirme, genetik risk etkeni
kavramının kendisini de bulanıklaştırmakta ve yanlış bir görüntü ortaya
çıkarmaktadır.

(*) Uluslararası Genetik Epidemniyoloji Derneği (IGES) başkanı. Aynı
zamanda bu konuda bir araştırmayı da yönetiyor.