Genetik ve Kanser

İnsan yaşamı boyunca çevresi ile sürekli olarak ilişki içindedir. Bu
uyum devam edegeldiği sürece de ayakta kalabilmektedir. Embriyo
döneminde anne karnında kan dolaşımı yolu ile başlayan etkileşim, daha
sonraları yerini daha geniş alanlara bırakır. Beslenme,solunum ve sosyal
ilişkiler gibi geniş çerçevede devam eden etkileşim, ölüm zamanı
gelinceye kadar devam eder. Etkileşimde, uyumun uyumsuzluğa dönüşümü
ölüm olarak adlandırılır.

Hücre, çevresi ile ilişkisini hücre zarı vasıtasıyla sağlar. Hücreler;
doğrudan temas, salgıladıkları kimyasal maddeler (hormonlar,enzimler) ya
da elektriksel impulslar yoluyla, komşu hücreler veya uzaktaki hücre ve
hücre gruplarıyla iletişim halindedir. Hücre zarlarına yerleşmiş,
protein yapılı alıcılar, gelen mesajları hücrelere iletirler. Hücrenin
bir nevi anten vazifesini gören zardaki alıcı proteinler (reseptörler)
ile gelen mesajlar, hücre tarafından değerlendirilir, ardından kendine
uygun olan davranışı sergiler. Hücrenin çevresi ile ilişkisi, hem
çevrede ortaya çıkan değişimlere ayak uydurması hem de günlük yaşamı
yönüyle gereklidir.

Embriyonik gelişim süresince farklılaşmada rol oynayan faktörlerden
birisi, kontrollü hücre ölümleridir. Apoptosis olarak adlandırılan
önceden programlanmış ölüm işlevi, bir hücreden bir bedenin
oluşturulması (gelişim) noktasında temeldir. Sürekli düzenlenmesi
gereken çoğalma-farklılaşma-ölüm programları, hücrenin kaderini
belirleyen genlerin ürünü olan proteinler tarafından organize edilir.
Sayıları yüzün üstünde olan proteinler, hücrenin çoğalmasını durdurup,
bir çeşit kırmızı ışık görevi yaparak onu ölüme sürüklerler. Bu ölüm,
insandaki hücre sayısının dengesinin sağlanması noktasında da önem arz
etmektedir. Her hücrenin bünyesinde nasıl çoğal-çoğalma/ proteinini
sentezle-sentezleme gibi hassas dengeler mevcutsa, aynı şekilde öl-yaşa
dengesini ayarlayan bir denge de mevcuttur. Hücre her an ölmeye hazır
durumda beklemektedir. Bir grup gen, hücreye büyüyüp bölünmesi
gerektiğini söylerken, diğer bir grup gen de artık büyümenin yeterli
olduğunu ve hücrenin büyümesini durdurarak kendi işlevini yerine
getirmesini söylüyor. Kanser büyük ölçüde bu iki grup gen arasında
dengesizlikten oluyor. Büyümeyi söyleyen genler normalden fazla
çalışırlarsa veya büyümeyi frenleyen genler gerekenden az çalışır ya da
herhangi bir nedenden ötürü bozulursa, hücre devamlı bölünüp büyüyor,
yani kanserli hücre haline geliyor. Bugüne kadar bu görevi icra eden on
kadar gen keşfedilmiştir.

Bu şekildeki hücre ölümlerine hücre intiharı programı denilir. Ölüm
programı uygulanan hücre, önce içe doğru büzülür daha sonra da hücre
çekirdeğinde bulunan DNA zincirini parçalar. Parçalanan hücre, komşu
hücreler ya da makrofajlar (özel parçalayıcı hücreler) tarafından
fagosite edilir.

Son araştırmalar ışığında P53 geninin, kanserin oluşumunda durdurucu bir
role sahip olduğunu söyleyebiliyoruz. Sigaranın kanser yapmasının en
önemli mekanizmalarından biri, dumanındaki kimyasalların P53’ü çalışmaz
hale getirmesidir. Kanserde gen tedavisinin amacı, bozulan bu dengeyi
yerine koymak yani çalışmayarak kanserleşmeye engel olmayan genleri
tekrar çalışır hale getirmek.

Bilinen bütün kanser olgularının ortak bir yanı ya da ortak bir nedeni
vardır: İnsan bedenini oluşturan sayısız hücrenin her birinin
çekirdeğinde değerli bir hazine gibi saklanan deoksiribonükleik asit
(DNA) zincirinin kimyasal yapısının değişmesi, daha bilimsel bir deyimle
DNA'nın mutasyona uğramasıdır. Kanser hastalığının başlangıcı,
apoptosis işlevini var kılan genlerin, mutasyon neticesinde bozulması
(mutasyona uğraması) esasına dayanmaktadır. Bazı kişilerde ise bu,
kalıtım yolu ile geçen bir hastalık olarak kendini göstermektedir. Aynı
genlerin yapısının bozulmasına yol açan kimyasal maddeler kanser
hücrelerinin oluşumuna sebep olur. Yaşlanma ile hücrelerde biriken
toksik maddeler de zamanla aynı genleri tahrip edip hücreleri tümör
hücrelerine dönüştürebilmektedir.

Kansere yol açan bozuklukları taşıyan genler ilk bulunduğu zaman
onkogenler (kanser genleri) diye adlandırılmıştı. Onkogenler, hücre
çoğalmasına itici görev yapan genlerdir. Onkogenlerin aslında
proto-onkogenlerin (onkogen olmaya aday gen) mutasyona uğraması sonucu
ortaya çıktığı fikri, yetmişli yılların sonunda sahiplerine Nobel
Ödülünü getirmiş ve bu buluş kanser araştırmalarında bir dönüm noktası
oluşturmuştur. Bu genlerin yanı sıra proto-onkogenlerin tersi işlevi
ortaya koyan genler, hücrenin tümör hücresi olmasına mani olur. Bu gen
gruplarının etkinliklerini kaybetmesi de kansere yol açar.

Kanser hücrelerinin diğer tüm hücrelerden farkı, bölünmeyi durdurucu
sinyallerin hücreler arası iletişimle iletilememesidir. Bölünmeyi
durdurucu görevi yapan genlerin, protein sentezi sonucunda oluşan
kimyasal sinyalleri, hücreler arası mevcut bağlar (neksus) aracılığı ile
tüm hücrelere yayılması gerekir. Kanser hücrelerinde hücrelerin temas
noktaları olan hücre zarlarında iletişimi sağlayacak köprüler mevcut
değildir. Bu nedenle bir hücredeki sinyalin diğer hücreye geçişi mümkün
olamamaktadır. Bu da durmaksızın hücrelerin kontrolsuzca üremesi
anlamına gelmektedir.

İkinci sınıf kanser tipi de çoğalmayı durdurucu görevi yapan genlerdeki
mutasyonlar, etkinlikleri az ya da çok değişmiş proteinlerin yapımına
neden olur. Genlerdeki bozukluklar, genellikle gen kaybı biçiminde
gerçekleşir. Bu durumda protein sentezi durma noktasına gelir. Bu durum
da hücrenin komşu veya uzaktaki her bir hücre ile iletişiminin kesilmesi
olarak değerlendirilebilir.

DNA sentezi ya da protein sentezi aşamalarını denetleyen ve onaran
mekanizmalar mevcuttur. Mutasyonların sonucunda, geni şifreleyen çift
zincirli DNA molekülünün bir sarmalında gelişen değişiklikler, onarım
mekanizmasıyla orijinaline sadık kalınarak tamir edilir. Mutasyonların
etkisi beklenenden daha fazla tahrip edici olması söz konusu olduğunda,
tamir mekanizması DNA zincirinde aslına yakın düzeltmeler
gerçekleştirir. Duplikasyon (parça eksilmesi) şeklinde gelişen
mutasyonların onarımı ise mümkün olamamaktadır. RNA moleküllerinin tek
zincirli olması dolayısıyla mevcut onarım sistemlerin aslına uygun
düzeltme yapabilmesi mümkün değildir. Hücre çekirdeğindeki ana DNA’dan
aldığı bilgiyi ribozoma taşıyan m-RNA, (mesaj ileten) mutasyonlara son
derece açıktır. Oluşabilecek mutant m RNAlar, sentezi durdurucu ya da
yönünü değiştirici etkiler oluşturur.

Kanserli hücrelerde ortaya çıkan mutasyonlar rasgele değildir. Özellikle
tamir mekanizmalarında, farklılaşmada, programlı hücre ölümü ve hücre
çoğalmasında rol alan proteinleri şifreleyen genlerde mutasyonlar
gelişir.

2003 yılında tamamlanması beklenen insan genomu projesi,son verilere
göre sayıları 30-40 bin kadar olan genin DNA dizilerinin tamamının
belirlenmesini amaçlamaktadır. Bunu takip eden evrede , bu genlerin
hangilerinin hangi tip insan hastalığında rol aldığının saptanması
gündeme gelecektir. Onkoloji açısından bu çalışmalar hastalık etiolojisi
ile genetik mutasyonlar ilişkilerinin belirlenmesi, hastalığın
tedavisinde gen tedavisi dahil, yeni tedavi yöntemlerinin denenmesi gibi
konuları karşımıza çıkaracaktır.